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免疫组化和肿瘤治疗及预后
 


更新时间:2011-03-02 11:33:36 作者: 广医二院 廖德贵


免疫组化的作用和地位
◆目前,病理已经形成了“病理形态-免疫组化-分子病理技术”相结合的综合诊断模式。
◆免疫组化对肿瘤的良、恶性分类及分型的判断,预后评估都有重要作用。
◆免疫组化为临床实施个体化治疗,提高治疗效果带来很大帮助。
免疫组化技术在肿瘤应用的领域
◆ 检测肿瘤治疗药物标靶:免疫组化方法是检测药物靶点最直接且有效的方法。
◆提供肿瘤预后判断指标
一、阻断癌细胞讯息传递路径的标靶治疗
某些肿瘤细胞抑制剂为小分子物质,其通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导来控制基因表达的改变,抑制或杀死肿瘤细胞以肿瘤细胞或与之相关的细胞为靶点,选择性抑制或杀伤肿瘤细胞,而不损伤正常细胞
CD117
c-Kit 表达的检测是目前用于鉴定胃肠间质瘤(GIST)特征的重要指标。免疫组化分析c-Kit 表达对于决定接受正确治疗的GIST病人是一项严格且必要的检测
需要注意下列问题:
◆ c-Kit 不是特定的 GIST诊断。
◆ 大多数的胃肠间质瘤(GISTs) 的c-kit表达是强的, 弥漫的染色
◆ 约 5-10 %的GIST病例显示阴性表达。
◆ 其它标记(如DOG1、PDGFR等)所以肿瘤 形态 是必要的因素 。
格列卫(Gleevec)
◆在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶 、c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床前和临床数据提示,有些病人可通过不同的机制产生耐药性。
◆ Glivec特别用于治疗c-Kit 阳性表达的 GIST病人,也用于治疗慢性髓细胞白血病和不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者
Tarceva,塔西法
◆抑制EGFR的酪氨酸激酶活化
◆许多EGFR 阳性病人的预 后明显差于EGFR阴性病人,但塔西法对EGFR高表达者的疗效优于低表达者  
◆治疗非小细胞肺癌、胰腺癌
易瑞沙 Iressa
◆ 作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导,抑制肿瘤细胞的增殖,实现靶向治疗。
◆ 主要用于治疗化疗耐药的晚期非小细胞性肺癌,抑制EGFR的酪氨酸激酶活化。尤其对肺腺癌疗效确切
PTEN
◆ PTEN蛋白是具有肿瘤抑制功能的脂肪磷脂酶。恶性肿瘤中PTEN表达下降。在乳腺癌和前列腺中,PTEN缺失与肿瘤高分级正相关
◆ PTEN可以增强EGFR受体抑制剂的化疗效果。


二、 针对细胞表面抗原的标靶治疗
作用机制:
单抗药物与肿瘤细胞上的靶点特异性结合,诱发机体免疫反应,从而有效抑制和杀伤肿瘤细胞。
HER-2
HER-2(人体表面生长因子受体α-2),是一种原癌基因。
其检测结果有助于临床抗肿瘤靶向用药提供准确可靠的依据。
赫赛汀
人表皮生长因子受体-2(HER-2)单克隆抗体
作为HER-2过度表达晚期乳腺癌的一线治疗方案
以及胃癌、非小细胞肺、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌
CD20
CD20存在于B细胞、前驱B细胞后期和浆细胞之前的B细胞。
◆美罗华 Rituxan (Rituximab)
嵌合性单抗,靶点为CD20抗成熟B细胞表达的CD20抗原顽固性低度和滤泡性B细胞性非霍奇金淋巴瘤
◆泽娃灵 Zevalin (Ibritumomab)
Rituxan治疗无效或复发性B细胞淋巴瘤
CD33麦罗塔 急性髓细胞性白血病
和骨髓增生异常综合症
CD52坎帕斯 B细胞慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤
CD23重组人源化单抗 治疗小B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病
阿瓦斯汀
靶点是VEGF
◆机制:抑制血管新生。也就是所谓的「饿死癌细胞」的标靶治疗
◆治疗转移性结直肠癌;以及非小细胞肺癌和乳腺癌的III期临床
EGFR(表皮生长因子受体) 西妥昔单抗
◆ 机理:作为一种单克隆抗体,西妥昔单抗的作用方式与标准的非选择性化疗治疗不同,因为它专门针对和束缚 EGFR
◆ EGFR作为指导治疗结直肠癌的靶向药物西妥昔单抗的应用
其过度表达预示乳腺、胃癌、肺、膀胱癌预后
三、肿瘤性激素受体标靶
◆ 激素的异常可导致肿瘤的发生和发展
◆ 激素受体阳性的肿瘤对内分泌治疗有效
◆ 检测激素受体有助肿瘤的治疗及预后
预测治疗反应
◆ ER和PR 免疫组化法检测ER、PR变化与乳腺癌病人预后密切相关,亦与其他公认的预后因素有关。
◆ 免疫组化抗受体检测可预测乳腺癌 对激素治疗的反应性。无ER或PR表达的肿瘤对激素治疗通常反应性差,而ER及PR阳性肿瘤则对激素治疗反应 性高
雌激素受体(ER) 孕激素受体(PR)
◆ ER和PR是目前乳腺癌病人常规检测的项目。
◆ PR和/或ER阳性乳腺癌患者内
分泌治疗多数有效,雌、孕激
素受体的表达情况,可以预测
三苯氧胺等化疗药治疗的意义;
且缓解率高,复发率低,预后较好。
四、肿瘤细胞增殖活性
◆增殖活性高的肿瘤 侵袭性强,但易于被化疗缓解,甚至可以治愈。
◆增殖活性低的肿瘤 生长缓慢,对化疗药物有抵抗作用,在治疗中应先用手术或放疗,待存活的肿瘤细胞进入G1期的增殖周期后再用抗细胞周期化疗药物进行治疗。
◆目前被广泛采用的两种增殖相关标志物主要是Ki-67及PCNA(增埴细胞核抗原)。
Ki-67
◆作用:用于判断细胞的增殖活性。阳性率越高,肿瘤增殖越快,恶性程度越高 ,提示这些肿瘤病人更容易进展
◆是某些恶性肿瘤预后的一个重要的参考指标。
五、肿瘤耐药预后标记
免疫组化在肿瘤的治疗上的应用,现在越来越受到重视。如:许多肿瘤对化疗不敏感,是由于瘤细胞内多药耐药基因编码的酶的活性增加所致。用免疫组化方法可以检查细胞内的这些酶或糖蛋白,以了解肿瘤是否有抗药性。从而指导临床及时调整化疗方案。从而避免了患者一些不必要的经济和身体负担。
肿瘤耐药相关蛋白
肿瘤细胞可产生耐药蛋白
肿瘤细胞对药物耐药性
检测肿瘤细胞中耐药蛋白有助于
化疗药物选择
多药耐药(MDR)基因
肿瘤细胞耐药是化疗失败的主要原因,引起耐药的重要原因之一是多药耐药性 。
其中:P糖蛋白(P-gp):是一种跨膜蛋白,对化疗敏感的肿瘤通常P-gp表达 率低,
曾接受过化疗患者发 生的肿瘤常有P-gp表达增强。
检测P-gp表达有助于确定可能对常规化疗耐药的肿瘤,从而提供适合于这些病 人合理的替代治疗方法。
多耐药基因蛋白(Pgp)
Pgq的免疫检测高表达与肿瘤耐药相关,过度表达的化疗效果差,容易转移
表达越高 提示:对阿霉素、柔红霉素、长春花碱、表阿霉素、米托蒽醌、长春新碱、泰素帝 、紫杉醇等有耐药性越强
其他耐药预测物
某些癌基因产物表达可确定哪些肿瘤对特定化疗耐 药,如:乳腺癌c-erbB-2过表达对含有环磷酰胺、氨甲碟呤和氟尿嘧啶的化疗方案耐药。同样N-myc表达增强的小 细胞肺癌和神经母细胞瘤对化疗缺乏反应并快速进展。
多耐药相关蛋白(MRP)
◆机理:谷胱甘肽在谷胱甘肽硫基转移酶催化下形成的复合物的转运“泵”,就是转运作用,使药物在靶点的有效浓度降低。
拓扑异构酶(TOPO)Ⅱ
是许多化疗药物的重要靶点。其高表达者对蒽环类抗生素和鬼臼毒素类药物敏感性相对较高,阳性率高者对VP16尤其有效 。
谷胱甘肽S转移酶(GST-π)
在多种肿瘤中高表达, GST-π高表达者易对顺铂类化疗药产生耐药 (阿霉素、顺铂类、氮芥、环磷酰胺、瘤可宁等)越强。
胸苷酸合成酶(TS)
◆ TS是氟脲嘧啶(5-FU)的重要作用靶点。
若TS高表达,阳性表达++以上,提示肿瘤细胞对 5-FU耐药 。
◆ TS阳性对5-FU耐药;GST阳性对烷化剂、铂制剂耐药;而TOPO是蒽环类,鬼臼类毒素等药物的靶分子。通过阳性细胞是药物的靶点细胞,三种检测可有效地指导临床用药,
DNA修复酶 MGMT
DNA修复蛋白。正常组织(如肝脏)常有表达, MGMT高的肿瘤细胞耐药,MGMT低的肿瘤细胞敏感;
在低水平表达的肿瘤,可应用烷化剂药物治疗,这可能与基因的甲基化有关
阳性则提示对卡氮芥,环已亚硝脲等耐药
六、评估肿瘤预后的标志
P53表达说明该基因发生了突变,一般来说,P53阳性越高的肿瘤恶性程度越高,提示其预后较差。p53可做为淋巴结阳性浸润性乳腺癌患者的一个独立的预后评价指标
对于p53缺失的NSCLC,可考虑对细胞周期检测点激酶1(CHK1)加以抑制
ERCC1切除修复交叉互补基因
◆ 肿瘤中ERCC1蛋白表达程度越高,顺氯氨铂化疗的效果越差。
◆ ERCC1蛋白阳性的病人,其非化疗治疗的预后要好于接受化疗。
ALK 间变大细胞淋巴瘤激酶
患者年龄较轻, ALK阳性的一般预后要好于ALK阴性的病人
EGFR
◆ EGFR 阳性的肝细胞癌患者复发机率大。
EGFR过表达的乳腺癌 EGFR
和胃癌预后差。EGFR的表达与ER的表达呈负相关,EGFR和c-erbB-2均阳性的乳腺癌患者预后最差 。
◆ 并可指导治疗直肠癌的靶向药物西妥昔单抗的应用
期望
◆ 规范免疫组化的实验方法
◆ 规范各实验室的试剂及染液的标准化(近来有些文献质疑兔单克隆抗体的高敏感性,认为其可能造成假阳性结果)
◆ 建立规范的病理实验室认可制度
◆ 加强病理与临床的沟通
总之,随着医学的发展,免疫组化技术在肿瘤研究中的应用也进入了一个新时期,随着越来越多新型、实用型抗体的出现及各种抗体新用途不断被发现,免疫组化技术已进入多标记和定量研究的阶段,免疫组化不仅是肿瘤学研究和诊断的重要方法,同时为临床病人的肿瘤治疗及预后提供和指导依据。

 

 

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