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胃肠间质瘤的病理诊断
(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)


更新时间:2007-04-04 11:18:30 作者: 中山大学医学院病理学教研室 林汉良

 

胃肠间质瘤是近年来才认识的一种独立的临床病理实体,有关其起源、基因突变、免疫组化表达、 组织学特征的研究表明

  •  一种非肌源性,非神经源性的肿瘤

  • 起源于胃肠道壁 Interstitial Cells of Cajal ( ICC )或与ICC同源的间叶干细胞的梭形细胞肿瘤

  • 瘤细胞有C-KIT基因突变及其产物CD117表达

  • 对胃肠道梭形细胞肿瘤认识的历史:

平滑肌瘤/肉瘤?神经鞘瘤?

上皮样平滑肌瘤?

1960 Matin: 胃上皮样平滑肌瘤(6例)

1962 Stiut: 奇异性平滑肌肿瘤 (69例)

1969 WHO:上皮样平滑肌母细胞瘤

1995年起开始用CD34来标记胃肠梭形细胞肿瘤 ,发现有三种情况          

CD34       肌源性标记      S-100   

 +           -        -      GIST

 -          +         -      平滑肌肿瘤

 -           -        +      雪旺氏细胞瘤

CD34  标记骨髓干细胞 、血管内皮细胞 和纤维组织细胞等。

1998Kindblom等对GIST起源研究发现

GIST细胞与GI肌间神经丛周围Cajal细胞(Interstitial Cells of Cajal)相似,均表达C-KIT基因、CD117、Vim、CD34,不同于平滑肌瘤和神经鞘瘤。

胃肠壁结构模式图

正常胃肠壁组织图

  • GIST可见于GI外:如网膜、肠系膜、腹膜后等- GI外间质瘤,与GIST形态、免疫表型、分子遗传特点相同。

  • GIST可能不是起源于ICC,而是起源于ICC同源的前体细胞(间叶干细胞)

    GIST可能源自与ICC同源的一种多潜能的间叶干细胞,可同时向ICC和平滑肌细胞分化,这可 解释GIST有灶性肌源性标记表达,可发生在肠系膜、网膜等。

    GIST定义 (2001)

  • 是起源于胃肠壁ICC/与ICC同源的间叶干细胞的梭形细胞肿瘤

  • 瘤细胞有C-KIT基因突变及CD117表达

  • 是一种非肌源性,非神经鞘源性的肿瘤

临床表现

  • 发病率1-2/10万  占肉瘤5.7%

  • 男>女/相近      

  • 平均58Y(0-94Y)  <40Y少见

  • 胃(70-80%)小肠(10-20%)结直肠(5%)

  食管(5%)大网膜 肠系膜 阑尾

  • 肿瘤直径0.2-44cm(平均5.0cm )

  • 体积小 :无症状/不明显(意外发现)
         体积大 :吞咽困难(食管) 消化道出血
         体重减轻 腹痛  腹块…..

  • 腹腔内转移和复发

  • 一宗 200例报道,转移94例(47%),其中 肝转移61例,原位复发13例(7%)

中山大学肿瘤医院(1993-2003)154例GIST临床表现

  • 年龄 : 20—92岁, 平均55岁

  • 男:女=1.57:1(94:60)

  • 症状:消化道出血  腹痛  腹块  排便困难

  • 无症状:21例(其它原因作腹部手术偶然发现)

  • 肿瘤浸润转移:浸润邻近器官28例  肝转移8例 淋巴结转移4例  腹腔内播散4例

  • 肿瘤大小:0.4cm—28cm

GIST与平滑肌及神经源性肿瘤分布

大体

  • (小)壁内/ (大)向周围膨出

  • (胃肠腔内)息肉样/结节状突起/溃疡
         胃肠外)单/多结节

  • 境界清 质硬易碎

  • 切面鱼肉状 褐/灰红/斑驳样

  伴坏死/粘液变/出血/囊性变

 

光镜

  • 细胞形态多样,以梭形细胞多见,异型性可大可小。

  • 分类  梭形细胞为主型
       (变型:核端空泡细胞)
        上皮样细胞为主型
       (变型:印戒样细胞)
        混合细胞型

 

超微结构

  • 与ICC相似

  • Miettinen(2003):
    流产型平滑肌分化(大多数)
    自主神经分化(少数)
    二者结合--多方向分化

免疫组化

  • CD117  (80-100%) 

  • CD34    (60-80%)

  • Vim       (100%)

  • Des,HHF35, S-100   (-/灶性+)

  • IHC与肿瘤部位/生物学行为/预后/细胞类型无明显联系

GIST的免疫组化表现

CD117        CD34        Des        SMA        S-100

  +             -            -           -             -

  +             +            -           -            -

  -             +            -           -            -

  -              -            -           -            -

1) CD117/CD34为弥漫阳性

2) Des,SMA,S-100如出现阳性表达,只能是小灶性阳性

3) 若CD117(-),CD34(-),可作PDGFR检测

4) 腹部以外的”胃肠道外间质瘤”虽有报道,但不宜轻易使用这一诊断

GIST :免疫组织化学鉴别诊断

 

CD117(c-Kit原癌基因编码蛋白)

    IHC阳性部位:细胞膜及细胞浆

组织处理:抗原修复

     EDTA(PH8.0)/枸橼酸(PH6.0)缓冲液

     微波加热到95-98℃ 维持5-10分钟

CD117抗体

  • DAKO (A4502)

  • Santa Cruz (sc-168)

  • Novocastra (NCL-CD117)

  • NeoMarker (MS-271)

免疫组化检测CD117的意义

  • 大部分GIST  CD117(+),不是所有的GIST均CD117 (+),而CD117 (+)的肿瘤并非都是GIST

  • CD117 (+)的肿瘤适合用格列卫治疗

CD117阳性和可能阳性的肿瘤

  • GIST

  • 精原细胞瘤

  • 肥大细胞瘤

  • 黑色素瘤/透明细胞肉瘤

  • Ewing’ tumor/PENT

  • Kaposi肉瘤/血管肉瘤

  • 孤立性纤维瘤

  • 隆突性皮肤纤维肉瘤

  • 肌纤维母细胞瘤/纤维瘤病

  • 分化良好的脂肪肉瘤

  • 转移性小细胞癌

c-KIT的功能

c-KIT存在正常组织中,其功能:

    造血  黑色素形成  ICC的发展

 c-KIT激活对细胞功能的作用

     增生    分化     凋亡/存活

GIST:基因突变分型

c-kit突变型

PDGFRA突变型

野生型

c-kit and PDGFRA Mutations in GIST

  • c-KIT突变及激活见于大多数GIST

  • KIT激活对GIST发病及细胞生存起重要作用,能抑制KIT激活的药物—对GIST化疗有效

  • 平滑肌(肉)瘤无c-KIT,更无突变

        大多数GIST(约85%)表达突变基因c-kit的产物CD117。

        最近发现7%的GIST有血小板生长因子受体( PDGFRa )基因突变,对格列卫治疗有效。

        对CD117(-)的GIST有必要作PDGFRa或Nestin(巢蛋白)检测。

GIST恶性程度的指标

  • 恶性的最重要依据      肿瘤大小 

核分裂数目

  • 其他恶性指标      异型性,

                          坏死,

                          出血,

                          囊性变,

                          浸润,

                          转移

GIST恶性程度判断参考值

恶性程度       大小 cm         核分裂数/50HPF

    很低                <2                          <5

      低                 2~5                          <5

    中等                <5                        6 ~ 10

                         5 ~ 10                       <5

      高                  >5                          >5

                          >10                         不计

                         不计                        >10

 

胃肠道间叶源性肿瘤
 (Gastrointestinal mesenchymal tumors,GIMT)

  • 胃肠间质瘤                           154例(88%)
        (Gastrointestinal stromal tumors,GIST)

  • 平滑肌肿瘤                                 14例(8%)

  • 神经源性肿瘤                               4例(2.3%)

  • 其它少见肿瘤及杂类肿瘤                    3例 (1.7%)

中山大学肿瘤医院175例梭形细胞GIMT

 

转变观念

 消化道“平滑肌肿瘤为主”的观点向“GIST为主”的观点转变

GIST治疗

  • 手术. (主要治疗方式)

     5Y生存率35%(200例),28%(191例)

     转移者平均生存19m ,复发者12m

     原发者完全切除后5Y生存率 54%

  • 放疗、传统化疗效果不佳

  • 药STI571(c-KIT激酶活性抑制剂)
       (甲磺酸伊马替尼 Gleevec 格列卫)

可治疗依赖野生型或突变型c -KIT作用

而增生的肿瘤(包括GIST)

是一特异 敏感的 靶向治疗药物

  •  正确诊断GIST非常重要

病理报告内容

  • 疾病诊断:部位(胃、肠、网膜)间质瘤

  • 恶性程度:肿块大小、 核分裂数/50HPF

  • HC: CD117,  CD34, SMA, Des,  S-100;

 Nestin,  PDGFR

 

 

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